针刺效应防治新型冠状病毒肺炎及其并发症的临床研究与探讨

周红安

新冠疫情已经持续一年之久还没有结果，而在这场浩劫中幸存下来的人们依然在病痛中折磨……虽然新冠病毒传播了整整一年，但可惜的是我们对它的认知还远远不够，传播来源、感染症状、后遗症……这些都无法确定。而且一个残忍的真相越来越明显：越来越多的新冠康复者出现了并发症！味觉失灵、大脑受损、肺部纤维化…新冠肺炎的并发症有多可怕？截至2021年1月20日，全球新冠肺炎累计确诊9600多万人，逼近1亿，庆幸的是已经治愈相当一部分。

当所有人都以为新冠肺炎只是一个呼吸系统疾病时，现实犹如当头一棒，越来越多不可思议的并发症接踵而至，它似乎对全身器官都有影响，对原本就有某些疾病的人来说甚至是致命威胁。权威医疗期刊《柳叶刀》发表了一项研究：严重的新冠病毒感染可损伤大脑，造成包括炎症、肺纤维化、精神病和类似老年痴呆等在内的一系列并发症。除了老年痴呆、情绪失调、精神病等精神病学症状，还有部分患者出现严重的肾损伤。所以，看似是呼吸道疾病的新冠肺炎，却能影响这么多器官，对人体的危害远超我们的想象。

现代研究表明，外周神经刺激可使机体产生内源性抗炎物质２０００年Borovikova等［1］提出刺激副交感神经可减轻内毒素介导的全身炎性介质大量释放造成的全身炎性反应损伤。２００２年Tracey［2］发现这条抗炎通路主要分布于神经系统及免疫系统中，且主要由迷走神经及其神经递质乙酰胆碱构成，刺激此胆碱能抗炎通路可减弱机体的炎性反应。２０１４年Sundman Eva进一步明确了迷走神经参与炎性反应控制的神经环路，迷走神经可激活脾脏，释放去甲肾上腺素，进而激活Ｔ细胞释放乙酰胆碱（Ach），通过结合巨噬细胞膜上“７-nicotinicACh受体”（７nAChRs），激活细胞内信号转导、减少炎性反应因子产生与释放，防止细胞因子风暴的发生［3］。另外，我们前期研究发现，针刺可使类风湿性关节炎模型大鼠关节局部呈现Ｍ１巨噬细胞优势状态，而针刺可下调Ｍ１巨噬细胞群，并下调Ｍ１型细胞因子ＩＬ-１β和ＴＮＦ-α等基因和蛋白含量，证实了巨噬细胞可能是针刺抗炎的关键细胞，针刺可通过调控巨噬细胞表型极化以抗炎。此后，针刺防治病毒炎症的临床研究越来越受关注，已有一定的临床证据及实验室结果显示针刺可抑制病毒炎症全身性炎性反应，降低病毒炎症死亡率。因此，ＮＣＰ患者应及时进行针刺干预，早期可以抑制过度炎性反应，中后期可改善免疫抑制。可有效防止“细胞因子风暴”风险。

一、针刺效应可能通过巨噬细胞极化调节新型冠状病毒肺炎及并发症炎性反应与免疫抑制

巨噬细胞（macrophagesｍ）在过度炎性反应期发挥非特异免疫监视和防御作用［4］。证据表明，巨噬细胞表型改变在病毒炎症中起关键作用，Ｍ１型巨噬细胞有促炎作用，它们在病原体清除过程中的凋亡同时也抑制了炎性反应和Ｍ１向Ｍ２巨噬细胞的转化［5］。并发症后期的免疫抑制可能与巨噬细胞Ｍ２分化有关，Ｍ２型巨噬细胞表达大量ＩＬ-１０，通过抑制多种促炎因子的生成及其功能抑制炎性反应，激活FAO，OXPHOS和TCA循环代谢途径，抗炎功能亢进而出现免疫耐受，在并发症的后期阶段起有害作用［6］。保持巨噬细胞极化平衡，是确保有效清除毒素和组织修复的关键［7］。我们前期研究发现，针刺可使类风湿性关节炎模型大鼠关节局部呈现Ｍ１型巨噬细胞优势状态，而针刺可下调Ｍ１型巨噬细胞群，并下调Ｍ１型细胞因子ＩＬ-１β和ＴＮＦ-α等基因和蛋白含量，证实了巨噬细胞可能是针刺抗炎的关键细胞，针刺可通过调控巨噬细胞表型极化以抗炎。相似的研究结果也在国内外其他实验室不同疾病模型上发现，如：巴西圣卡塔琳娜联邦大学神经科学生物学实验室发现针刺可调节肌肉巨噬细胞的表型转换，抑制Ｍ１型巨噬细胞（促炎细胞），促进Ｍ２型巨噬细胞（抗炎细胞和重要的ＩＬ-１０来源），增加肌肉中的ＩＬ-１０浓度以减轻疼痛和炎性反应［8］。安徽医科大学附属第一医院麻醉科研究团队发现巨噬细胞是脊髓损伤（SCI）部位的重要效应细胞，针刺可抑制Ｍ１巨噬细胞的比例以及ＴＮＦ-α，ＩＬ-１β和ＩＬ-６的水平，并下调Ｍ１标记CD86。相反，增强ＩＬ-１０，Ｍ２巨噬细胞的比例并上调Ｍ２标记CD206和ＮＴ-３的表达［9］。人白细胞DR 抗原（Human  Leukocyte Antigen DR,CD/HLA-DR）是巨噬细胞表面的抗原表达，不同的组织微环境和病理条件可对巨噬细胞极化成M2 型产生影响；另一方面，极化的M2 型巨噬细胞在组织损伤修复、病原体感染等疾病中发挥作用，可能减缓新型冠状病毒肺炎及并发症炎症反应。表达下降与病毒炎症免疫抑制程度密切相关，有研究发现针刺病毒炎症患者DG8（1-2）、DG11（1-2）等穴段，可调节巨噬细胞极化，显著提高病毒炎症患者的CD14/HLA-DR水平，改善病毒炎症患者免疫功能［10］。因此，我们认为，针刺有可能通过巨噬细胞极化调节新型冠状病毒肺炎及并发症过度炎性反应与免疫抑制，发挥双向调节作用。

二、针刺效应可能通过极化M2巨噬细胞调节新冠病毒及并发症炎性反应与调衡作用

不同的组织微环境和病理条件可对巨噬细胞极化成M2型产生影响；另一方面，极化的M2型巨噬细胞在组织损伤修复、病原体感染、代谢类疾病、哮喘以及肿瘤等新冠病毒预后中发挥作用。

1、 针刺效应可能通过M2巨噬细胞极化调节新冠病毒及并发症炎性反应与组织损伤修复

损伤后期浸润的单核细胞主要极化为M2 型巨噬细胞，除了清除残余的碎片，下调炎症之外，也能分泌生长因子促进成纤维细胞增殖及血管生成，如TGF-β、血管内皮生长因子(vascular endothelialgrowth factor, VEGF) 和表皮生长因子(epidermal growthfactor, EGF)，支持组织再生、维持组织形态和功能，恢复机体稳态[11]。研究发现，巨噬细胞和脑内小胶质细胞的极化对中风的加重或缓和发挥着重要的作用。静息的小胶质细胞感受到缺血和再灌注后，快速地激活，通过吞噬内皮细胞，引发巨噬细胞的浸润[12-13]。由于M1 型巨噬细胞分泌炎症因子加剧中风后脑血管及细胞的损伤，所以M1 型被定义为破坏性的。而M2 型小胶质细胞/ 巨噬细胞为神经保护性的，主要分泌抑炎因子、促进血管再生和组织修复。例如缺血半影区(ischemic penumbra) 诱导产生的IL-4 能抑制M1 的生成，正反馈诱导M2 的生成，并促进PPAR-γ 激活的相关基因的表达，从而利于巨噬细胞吞噬凋亡的神经元[14-15]。一些临床药物，如二甲胺四环素(minocycline)、malibatol A 和PPAR-γ 激活剂罗格列酮(rosiglitazone) 能抑制M1，促进并维持M2 形成，以减轻脑组织损伤、白质损伤，改善运动和认知功能，并且增强少突前体胶质细胞(oligodendrocyte precursor cells, OPCs) 的增殖能力。研究发现按周氏针刺效应技术取HSI（1-2）、HS2（1-3）等穴段，能明显提高少突胶质细胞(oligodendroglia cell) 数量，显著提高中风的疗效[16-18]。

2、 针刺效应可能通过极化M2巨噬细胞调节新冠病毒及并发症炎性反应与病原体感染免疫抑制

在沙门氏菌(Salmonella typhi)和李斯特菌(Listeriamonocytogenes) 等细菌感染机体时，单核细胞和巨噬细胞首先极化成M1 型巨噬细胞，释放大量的炎症因子以清除入侵病原体，并引起适应性免疫[19]。但是，过多的炎症因子会引起“炎症因子风暴”，继而导致机体发生败血症[20-21]。巨噬细胞利用抑制性信号分子，如STK4 (serine/threonine-protein kinase4)、VEGFR-3 (vascular endothelial growth factorreceptor-3) 阻止过度的TLR4 (toll like receptor 4)/NF-κB 信号通路和炎症反应；巨噬细胞也会极化成M2 型，以促进炎症的消退和损伤修复[22-23]。在伤寒患者恢复过程中，巨噬细胞M1 型基因不断被M2 型代替，直到炎症、损伤彻底消退，M2 型巨噬细胞再回归静息状态[24]。但是，结核杆菌(Mycobacteriumtuberculosis) 感染机体， 促进M2 形成，产生PPAR-γ 抑制吞噬溶酶体(phagolysome) 的形成和ROS ( 活性氧)/NO 的产生，并增加泡沫细胞(foamcell) 的形成，以维持胞内结核杆菌的存活[25]。寄生虫感染时，巨噬细胞会呈现动态极化状态，通常是先极化成M1 型，再向M2 型转化。在感染过程中，M2 型巨噬细胞主要是抑制T 细胞反应、调节纤维化，并在肉芽肿区域(granulomatous lesions)形成多核巨细胞(multinucleated giant cells)。Arg1作为M2 的标记分子，在部分寄生虫抗感染过程中发挥极大的作用[26-27]。如曼氏血吸虫(Schistosomamansoni) 感染机体后，Arg1 可以有效地控制Th2介导的纤维化、Th1/Th17 介导的肠道损伤、iNOS的产生以及内毒素血症的发生。巨噬细胞的极化也参与病毒感染过程。在合胞病毒(syncytial virus, RSV) 感染并引发严重的支气管炎过程中，IL-4/STAT6 介导M2 型巨噬细胞的极化能减轻炎症和上皮组织受损伤程度；通过使用环氧化酶-2 抑制剂(cyclooxygenase-2 inhibitor)，促进M2 型巨噬细胞的极化，可以参考用于治疗病毒感染[28]。然而，STAT1 基因缺陷的小鼠在感染非典型性肺炎病毒(SARS coronavirus, SARS-COV) 后，巨噬细胞Ym1、Fizz1、IL-4、IL-13 的表达升高，表明M2型巨噬细胞增多，却出现更严重的体重减轻和肺损伤；STAT1/STAT6 双敲小鼠在感染SARSCOV后，巨噬细胞并不倾向于M2 极化，则没有出现加重的肺损伤[29]。

近年来，我们运用周氏针刺效应技术治疗肺纤维化患28例。患者一般资料选自加拿大同济社区中医院，2013年 1 月 ～20 18年12月经临床病理证实的 IPF的患者，男 11例 ，女 17例，年龄 35 ～70 ( 中位 年龄 59 ) 岁。 全部病例符合肺纤维化IPF 诊断标准 ，包含结缔组织病、职业病 、结核病等已知病因引起的肺纤维化。 其中22 例未开胸肺活检证实 ，6 例开胸肺活检者经支气管镜肺活检 (TB LB ) 及肺泡灌洗并排除其它疾病而诊断。针刺RL1(1-3)、RL3、RL5(1-3)、RL7、RL8等穴段和RL12(1-2)、RL9、RL10、RL14、RL6、RU11等穴段，两组配方穴段进行交替治疗，连续治疗6个月至8个月，28位患者其中22位患者全面恢复肺部巅峰活力状态 ，4位患者全面恢复肺部活力状态，2位蜂窝肺病患者恢复到基本没有明显症状。从肺纤维化的逆转开始，逐渐扩展到对多种器官纤维化的逆转性研究和临床实践，并在临床方面起得颠覆性的治疗效果。例如：肝脏、肾脏、胰脏、胆囊、淋巴结都会受到免疫系统的攻击而纤维化或增生肿瘤，诸如上述疾病运用周氏针刺效应技术治疗均实现了纤维化逆转。其机理还在研究。

3、针刺效应可能通过极化M2巨噬细胞调节新冠病毒及并发症炎性反应与代谢功能和组织重建

在肥胖患者和肥胖小鼠模型中，巨噬细胞的数量增加，提示巨噬细胞和脂肪组织的稳态相关[30]。在正常的脂肪组织中，脂肪巨噬细胞(adipose tissuemacrophage, ATM) 主要表现为M2 型，这是因为嗜酸性粒细胞分泌大量的IL-4，维持着M2 型ATM的极化[31]。随着肥胖的发生，M1 型巨噬细胞逐渐占据主导地位，引发慢性炎症和胰岛素耐受[32]。相反，在肥胖者体重下降过程中，M2 型巨噬细胞增多，通过产生IL-10，阻止炎症反应，促进胰岛素吸收，维持脂肪代谢和组织稳态[33]。在寒冷环境中，棕色脂肪组织和白色脂肪组织中的巨噬细胞也会向M2型极化，分泌儿茶酚胺以促进产热基因的表达，保证细胞功能和机体生理过程的正常[34]。除肥胖而外，非酒精性脂肪肝病(non-alcoholicfatty liver disease, NAFLD) 的持续加重会引起非酒精性脂肪肝(non-alcoholic steatohepatitis, NASH)、脂肪变性，最终引起肝硬化(cirrhosis) 和肝癌(hepatocellularcarcinoma, HCC)。越来越多的研究表明，巨噬细胞也参与这一病理过程。肝中的Kupffer 细胞主要发挥自我平衡、协调组织重建、调节代谢的功能。Kupffer 细胞受微环境中IL-4/IL-13 的诱导，极化为M2，通过PPARδ 缓解肥胖导致的胰岛素抵抗和NAFLD[35]。有报道提示，NO 可以减轻肝脏炎症和胰岛素抵抗，利于Kupffer 细胞向M2 极化[36]。在高脂饮食的小鼠中，巨噬细胞暴露于NO 或过表达血管NO 合成酶(NO synthase) 基因可以减少M1、增加M2 的形成，使小鼠免受肝脏炎症和胰岛素抵抗。血管扩张刺激磷蛋白(vasodilator-stimulatedphosphoprotein, VASP) 是NO 信号下游的一个关键分子，移植缺失VASP 的骨髓会加重肝炎和胰岛素抵抗。但是，肝病晚期产生的M2 型巨噬细胞，分泌VEGF、TGF-β、单核细胞趋化蛋白-1 (monocytechemotactic protein-1, MCP-1) 和趋化因子受体-2(chemokine (C-C motif) receptor, CCR2)，这些分子与肝脏造血干细胞相互作用，将会引发纤维化[37-38]。动脉粥样硬化是常见的一种退行性疾病，主要特征为载脂蛋白B 脂蛋白(apolipoprotein B-lipoproteins)积累在大中型动脉血管内壁[58]。有假说认为，载脂蛋白B 脂蛋白的积累会导致血管内皮细胞的功能紊乱，释放炎症因子，招募外周单核细胞进入血管壁分化为巨噬细胞，摄取胆固醇后形成动脉粥样斑块，造成血管内皮细胞失衡，进而形成恶性循环[39-40]。M2 型巨噬细胞在动脉粥样硬化中产生重要影响：依赖IL-4 极化的M2 型巨噬细胞表达CD36 促进低密度脂蛋白的吸收， 表达15- 脂氧合酶(15-lipoxygenase) 促进泡沫细胞的形成，这是动脉粥样硬化疾病发生的前兆[41-42]。另一方面，M2 型巨噬细胞分泌TGF-β 以阻止继发性损伤的发生，抵抗动脉粥样斑块和易损斑块的形成[43]。人载脂蛋白A1 M2型巨噬细胞极化及相关疾病的研究进展 887(apoA1) 基因缺陷的小鼠，极易引发动脉粥样硬化病，相应地，注射治疗人源的apoA1 一周，能明显减少脂质斑块和巨噬细胞数量，增加胶原含量，减退动脉粥样硬化病情；在此过程中，伴随着斑块处M1 型巨噬细胞减少和M2 型巨噬细胞增多的现象，这也体现了M2 型巨噬细胞对于动脉粥样硬化的消褪作用[44]。

近年来，我们对62例冠心病患者进行了观察总结，选择符合有关规定的冠心病患者62例。男性52.62%，女性占47.38； 40岁以下占8.26%，61岁以上占46.45%。 冠心病为冠状动脉的血流障碍，因脏腑功能，个体差异，及病因不同，其临床症候也不同，病位在心，但与肾、肝、脾等脏腑有直接关系。所以，要求我们依患 者的病证医治。(病例介绍)：杨××，女，52岁，阵发性心前区隐痛三年，每日十几次，每次1-2分钟，伴胸闷、气短、自汗、倦怠，同时伴有腿部水肿、夜尿多、蛋白尿、高血压等肾病症状。舌质淡、苔薄白、少津，脉沉，心电图为慢性冠状动脉供血不足。运用周氏针刺效应技术疗法针刺 CH3（1-3）、 CH1、 CH5、CH8(1-3)、CH7（1-2）等穴段后，治疗一个疗程（10次），每日一次，症状明显好转；针刺治疗二个疗程(20次)，其症状消失；治疗三个疗程(30次)，其心电图基本正常。 62例冠心病患者，经三个疗程治疗心电图基本正常，三个疗程的治愈率为92%，其中有5例冠心病患者治疗五个疗程，心电图恢复基本正常。针刺治疗五个疗程后其治愈率为100%。 在冠心病的发展过程中，受机体、环境、治疗诸因素的影响，其症状也在不断的变化，因此在治疗过程中也要求随症改变我们的治疗法则。

4、针刺效应可能通过M2巨噬细胞极化调节新冠病毒及并发症炎性反应与过敏性炎症免疫抑制

哮喘是一种分布广泛的慢性炎症性疾病，主要是由于肺泡巨噬细胞的功能紊乱所导致，这包括M1 型巨噬细胞导致的严重炎症反应和呼吸道损伤[45]。一般认为M2 型巨噬细胞在哮喘中发挥缓解作用，主要表现为组织修复和肺部组织稳态的重构。但是，过量的M2 型巨噬细胞会引起呼吸道的高敏反应。在肺部真菌烟曲霉(Aergillus fumigatu)诱导的哮喘模型小鼠中，直接移植M2 型巨噬细胞会加速肺部细胞的聚集和重构，以及胶原沉积的增多，导致哮喘加重[46]。血清淀粉样蛋白P (serumamyloid P, SAP) 通过受体FcgR 介导的信号，降低STAT6 的活化，使M2 型巨噬细胞Arg1 和Fizz1 的水平降低；对小鼠进行SAP 处理，或移植SAP 预处理的巨噬细胞，能明显减弱过量的M2 型巨噬细胞带来的高敏反应，有效治疗支气管疾病【47】。用克林霉素和头孢哌酮(Abx) 处理小鼠，会引发肠道以共生真菌念珠菌属(Candida species) 为代表的菌群紊乱，增加血浆前列腺素(prostaglandin E2, PGE2)浓度和肺组织M2 型巨噬细胞，进而加重呼吸道过敏性炎症反应；若用环氧酶(cyclooxygenase) 抑制剂阿司匹林(aspirin) 和塞来昔布(celecoxib) 抑制PGE2 合成，则会减少Abx 处理小鼠呼吸道M2 型巨噬细胞的极化，减轻过敏性炎症[48]。

经实验研究，这些年来我们运用周氏针刺效应技术对于控制变应性哮喘的发生具有积极的作用，其作用可能与促进嗜酸性粒细胞凋亡，抑制气道炎症细胞释放致炎因子有关。硫肽白三烯是一种强烈的支气管平滑肌收缩因子，是引起哮喘发病的重要炎性介质之一。研究发现，用周氏针刺技术取DL2、DL3、IS6（1-4）、RL6等穴段可抑制哮喘患者白三烯D4（LTD4）和白三烯C4（LTC4）等炎性介质的产生，近年来在临床实践方面取得非常好的疗效。

三、小结

２０２０年２月８日，中国针灸学会发布了《新型冠状病毒肺炎针灸干预的指导意见（第一版）》，推荐疑似病例、轻症、普通型患者，以及恢复期患者使用针灸法疗法［49］，但未提及确诊病例以及危重患者如何进行针灸干预。针刺治疗炎性反应性疾病至今已有大量的循证医学证据，针刺治疗病毒炎症的较好优势也已在许多动物模型的研究及多个随机对照试验中得到证明。而且已经清楚，针刺效应对新型冠状病毒肺炎和并发症病毒炎症的治疗作用是通过激发迷走抗炎途径及对巨噬细胞极化调节过度炎性反应与免疫抑制的双向调节作用实现的。因此，我们建议新型冠状病毒肺炎患者应尽早结合针刺治疗，以减少炎性反应失控导致并发病毒炎症的危险性。针刺治疗，简便易行，没有副作用，应该可适用于各种程度的新型冠状病毒肺炎及并发症患者。

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